Miejsce w ChPL

ChPL Esmya [2012.09.05]

ChPL Esmya [2013.10.24]

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.4. Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Stosowanie innych produktów leczniczych

Nie zaleca się stosowania octanu uliprystalu u pacjentów przyjmujących substraty glikoproteiny P (P-gp), np. eteksylan dabigatranu, digoksyna, (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie umiarkowanych lub silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 z octanem uliprystalu nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie octanu uliprystalu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca) nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne podawanie umiarkowanych (np. erytromycyna, sok grejpfrutowy, werapamil) lub silnych (np. ketokonazol, rytonawir, nefadozon, itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna) inhibitorów enzymu CYP3A4 z octanem uliprystalu nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

Jednoczesne stosowanie octanu uliprystalu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fosfenytoina, fenobarbital, prymidon, ziele dziurawca, efawirenz, newirapina, długotrwałe stosowanie rytonawiru) nie jest zalecane (patrz punkt 4.5).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwość wpływu innych produktów leczniczych na działanie octanu uliprystalu:

Inhibitory enzymu CYP3A4

Po podaniu umiarkowanego inhibitora enzymu CYP3A4 w postaci propionianu erytromycyny (w dawce 500 mg przyjmowanej dwa razy na dobę przez 9 dni) zdrowym ochotniczkom płci żeńskiej wartość C_max oraz AUC octanu uliprystalu wzrosły odpowiednio 1,2 i 2,9-krotnie; wartość AUC czynnego metabolitu octanu uliprystalu wzrosła 1,5-krotnie, natomiast wartość C_max jego czynnego metabolitu uległa obniżeniu (0,52-krotna zmiana). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir, nefazodon) może prowadzić do wystąpienia większych zmian stężenia octanu uliprystalu w osoczu.

Po podaniu umiarkowanego inhibitora enzymu CYP3A4 w postaci propionianu erytromycyny (w dawce 500 mg przyjmowanej dwa razy na dobę przez 9 dni) zdrowym ochotniczkom płci żeńskiej wartość C_max oraz AUC octanu uliprystalu wzrosły odpowiednio 1,2 i 2,9-krotnie; wartość AUC czynnego metabolitu octanu uliprystalu wzrosła 1,5-krotnie, natomiast wartość C_max jego czynnego metabolitu uległa obniżeniu (0,52-krotna zmiana).

Po podaniu silnego inhibitora enzymu CYP3A4 w postaci ketokonazolu (w dawce 400 mg przyjmowanej jeden raz na dobę przez 7 dni) zdrowym ochotnikom płci żeńskiej wartość C_max oraz AUC octanu uliprystalu wzrosły odpowiednio 2 i 5,9-krotnie; wartość AUC czynnego metabolitu octanu uliprystalu wzrosła 2,4-krotnie, natomiast wartość C_max jego czynnego metabolitu uległa obniżeniu (0,53-krotna zmiana).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwość wpływu innych produktów leczniczych na działanie octanu uliprystalu:

Induktory enzymu CYP3A4

U pacjentów przyjmujących jednocześnie induktory enzymu CYP3A4 może nastąpić zmniejszenie stężenia octanu uliprystalu w osoczu. Jednoczesne stosowanie octanu uliprystalu z silnymi induktorami enzymu CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, ziele dziurawca) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

Podanie silnego induktora enzymu CYP3A4, ryfampicyny, (300 mg dwa razy na dobę przez 9 dni) u zdrowych kobiet-ochotniczek spowodowało znaczne obniżenie wartości C_max i AUC octanu uliprystalu i jego aktywnego metabolitu o 90% lub więcej i zmniejszyło okres półtrwania octanu uliprystalu 2,2 razy, co odpowiada około 10-krotnemu zmniejszeniu ekspozycji na octan uliprystalu. Jednoczesne stosowanie octanu uliprystalu z silnymi induktorami enzymu CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina, fosfenytoina, fenobarbital, prymidon, ziele dziurawca, efawirenz, newirapina, długotrwałe stosowanie rytonawiru) nie jest zalecane (patrz punkt 4.4).

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.5. Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Możliwość wpływu octanu uliprystalu na działanie innych produktów leczniczych 

Substraty glikoproteiny P (P-gp)

Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vitro wskazują, że octan uliprystalu może w znaczących klinicznie stężeniach występować w ścianie przewodu pokarmowego jako inhibitor glikoproteiny P (P-gp) podczas absorpcji. Dlatego też jednoczesne podawanie octanu uliprystalu może powodować wzrost stężeń w osoczu innych przyjmowanych produktów leczniczych, będących substratami glikoproteiny P (P-gp). W związku z brakiem danych klinicznych w tym zakresie nie zaleca się jednoczesnego podawania octanu uliprystalu i substratów glikoproteiny P (P-gp), np. eteksylan dabigatranu, digoksyna, (patrz punkt 4.4).

Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vitro wskazują, że octan uliprystalu może w znaczących klinicznie stężeniach występować w ścianie przewodu pokarmowego jako inhibitor glikoproteiny P (P-gp) podczas absorpcji. Jednoczesne podawanie octanu uliprystalu z substratami P-gp nie zostało przebadane i nie można wykluczyć interakcji. Wyniki badań prowadzonych w warunkach in vivo pokazują, że octan uliprystalu (podawany w postaci jednej tabletki 10 mg) 1,5 godziny przed podaniem substratu P-gp feksofenadyny (60 mg) nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę feksofenadyny. Dlatego też zaleca się, by podawanie octanu uliprystalu i substratów P-gp (np. etaksylan dabigatranu, digoksyna, feksofenadyna) było rozdzielone w czasie o co najmniej 1.5 godziny.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bezpieczeństwo stosowania octanu uliprystalu zostało poddane ocenie u 393 kobiet z mięśniakami macicy leczonych octanem uliprystalu w dawce 5 mg lub 10 mg w ramach badań fazy III. Najczęściej w badaniach klinicznych obserwowano brak miesiączki (82,2%), co jest uznawane za pożądany skutek dla pacjentek (patrz punkt 4.4).

Najczęstszym działaniem niepożądanym były uderzenia gorąca. W przeważającej większości działania niepożądane miały nasilenie łagodne i umiarkowane (94,9%), nie powodowały konieczności zaprzestania przyjmowania produktu leczniczego (99,3%) i ustępowały samoistnie.

Bezpieczeństwo stosowania octanu uliprystalu zostało poddane ocenie u 602 kobiet z mięśniakami macicy leczonych octanem uliprystalu w dawce 5 mg lub 10 mg w ramach badań fazy III. Najczęściej w badaniach klinicznych obserwowano brak miesiączki (80,8%), co jest uznawane za pożądany skutek dla pacjentek (patrz punkt 4.4).

Najczęstszym działaniem niepożądanym były uderzenia gorąca. W przeważającej większości działania niepożądane miały nasilenie łagodne i umiarkowane (93,6%), nie powodowały konieczności zaprzestania przyjmowania produktu leczniczego (99,5%) i ustępowały samoistnie.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Lista reakcji niepożądanych w postaci tabeli

Na podstawie danych zbiorczych, pochodzących z dwóch badań III fazy prowadzonych u pacjentek z mięśniakami macicy leczonych przez 3 miesiące, odnotowano następujące działania niepożądane.

Na podstawie danych zbiorczych, pochodzących z trzech badań III fazy prowadzonych u pacjentek z mięśniakami macicy leczonych przez 3 miesiące, odnotowano następujące działania niepożądane.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Lista reakcji niepożądanych w postaci tabeli

Zaburzenia psychiczne

Często - zaburzenia emocjonalne

Niezbyt często - niepokój

Niezbyt często - niepokój zaburzenia emocjonalne

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Lista reakcji niepożądanych w postaci tabeli

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej

Często – trądzik, nadmierne pocenie się

Niezbyt często - zmiany skórne

Często - zmiany skórne, trądzik, nadmierne pocenie się

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Lista reakcji niepożądanych w postaci tabeli

Zaburzenia układu rozrodczego i piersi

Bardzo często - brak miesiączki, wzrost grubości endometrium , uderzenia gorąca

Często - krwawienia z macicy, torbiel jajnika, tkliwość/ból piersi, bóle miednicowe

Bardzo często - brak miesiączki, wzrost grubości endometrium

Często - krwawienia z macicy, uderzenia gorąca,  bóle w obrębie miednicy torbiel jajnika,  tkliwość/ból piersi

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Uderzenia gorąca

Występowanie uderzeń gorąca zgłaszało 12,7% pacjentek, dane te różniły się jednak między sobą w poszczególnych badaniach. W kontrolowanym badaniu porównawczym wskaźniki te wynosiły 24% (10,5% dla umiarkowanych lub ciężkich) w przypadku octanu uliprystalu i 60,4% (39,6% dla umiarkowanych i ciężkich) w przypadku pacjentek leczonych leuproreliną. W kontrolowanym badaniu z zastosowaniem placebo wskaźnik występowania uderzeń gorąca wynosił 1,0% dla octanu uliprystalu i 0% dla placebo.

Występowanie uderzeń gorąca zgłaszało 9,8% pacjentek, dane te różniły się jednak między sobą w poszczególnych badaniach. W kontrolowanym badaniu porównawczym wskaźniki te wynosiły 24% (10,5% dla umiarkowanych lub ciężkich) w przypadku octanu uliprystalu i 60,4% (39,6% dla umiarkowanych i ciężkich) w przypadku pacjentek leczonych leuproreliną. W kontrolowanym badaniu z zastosowaniem placebo wskaźnik występowania uderzeń gorąca wynosił 1,0% dla octanu uliprystalu i 0% dla placebo.

W otwartym badaniu klinicznym fazy III częstotliwość występowania wyniosła 4,3% w przypadkuoctanu uliprystalu.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Ból głowy

U 6,4% pacjentek odnotowano występowanie łagodnych lub umiarkowanie silnych bólów głowy.

U 6,8% pacjentek odnotowano występowanie łagodnych lub umiarkowanie silnych bólów głowy.

4. SZCZEGÓŁOWE DANE KLINICZNE

4.8. Działania niepożądane

Torbiel jajnika

Obecność funkcjonalnych torbieli jajników obserwowano w trakcie i po zakończeniu leczenia u 1,5% pacjentek i w większości przypadków ustępowały one samoistnie w ciągu kilku tygodni.

Obecność funkcjonalnych torbieli jajników obserwowano w trakcie i po zakończeniu leczenia u 1,2% pacjentek i w większości przypadków ustępowały one samoistnie w ciągu kilku tygodni.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.2. Właściwości farmakokinetyczne

Dystrybucja

Octan uliprystalu i jego aktywny mono-N-demetylowany metabolit są wydzielane do mleka przy średnim stosunku AUCt mleka/osocza wynoszącym 0,74 ± 0,32 dla octanu uliprystalu.

5. WŁAŚCIWOŚCI FARMAKOLOGICZNE

5.3. Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Nie przeprowadzono badań dotyczących działania rakotwórczego octanu uliprystalu.

Badania dotyczące działania rakotwórczego (u szczurów i myszy) wykazały, że octan uliprystalu nie ma działania rakotwórczego